衛(wèi)康送走齊院士后，便來到研發(fā)部。
他召集了陳以清，聞人龍以及唐缺三位實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人，將此事告知對(duì)方。
然后第一個(gè)看向了陳以清，開口詢問。
“陳博士，關(guān)于上頭派下來的任務(wù)，請(qǐng)?zhí)孤实卣f一下你的看法吧。”
陳以清眉頭緊蹙，拿著手中的病例翻來覆去地看著。
過了一會(huì)，他搖搖頭道：“病人年紀(jì)大了，還有高血壓等其他疾病，就算我們研發(fā)出來新藥，我也不敢保證副作用會(huì)怎么樣，如果老人服用了，有可能導(dǎo)致其他病癥加重?！?br/>
“而且研發(fā)一款新藥的過程很長(zhǎng)，從確認(rèn)靶點(diǎn)，到化合物的合成，篩選，再到安全性和毒理測(cè)試，再到確認(rèn)給藥方式，最后再進(jìn)行臨床試驗(yàn)?！?br/>
“就算老人能夠參與臨床，那也是最后一步了，前面這些程序也需要時(shí)間，幾個(gè)月，幾年，沒人能夠保證?！?br/>
其余兩人也都點(diǎn)點(diǎn)頭，很是贊同。
衛(wèi)康心中一沉，繼續(xù)問道：“那你們有確定下來具體研究方向嗎？比如是從消除β-淀粉樣蛋白沉積，還是從γ-分泌酶抑制劑入手？或者是換個(gè)方向，從tau蛋白去磷酸化開始？甚至是從免疫自噬細(xì)胞入手？”
聞人龍突然吹出一聲口哨，嘖嘖贊嘆道：“可以啊，不虧是老板，看來你做了不少功課，這些前沿的研發(fā)趨勢(shì)都很了解嘛?！?br/>
衛(wèi)康沒好氣地看過去：“說正事呢，別打岔?！?br/>
陳以清嘴角露出一絲微笑，繼續(xù)介紹項(xiàng)目研發(fā)方向。
“《自然評(píng)論：藥物發(fā)現(xiàn)》曾發(fā)表過一篇文章，分析了截至2016年失敗的阿爾茨海默癥藥物研發(fā)情況。文章把AD領(lǐng)域里59個(gè)終止項(xiàng)目，88個(gè)在研項(xiàng)目和5個(gè)上市藥物的作用機(jī)理分成8大類，然后根據(jù)各類機(jī)理招募病人數(shù)目以及各期臨床單個(gè)病人消耗計(jì)算研發(fā)總投入。”
“該作者發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)失敗的項(xiàng)目主要集中在淀粉狀蛋白通路，Tau蛋白，神經(jīng)免疫和神經(jīng)傳遞這幾個(gè)大方向。而在研藥物主要集中在淀粉狀蛋白和Tau。有36%的項(xiàng)目屬于機(jī)理不清類別，而胞飲、自噬等機(jī)理幾乎沒有臨床在研項(xiàng)目。”
“由此可見，目前大多數(shù)的臨床試驗(yàn)是以β-淀粉樣蛋白為靶向，試圖分解或阻止β-淀粉樣蛋白斑塊的形成。之前我在輝瑞參與的項(xiàng)目也是這個(gè)方向。”
“β-淀粉樣蛋白是γ分泌酶水解β淀粉樣前體蛋白(APP)的產(chǎn)物，APP也可經(jīng)β-分泌酶水解產(chǎn)生Aβ，Aβ在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用，這類蛋白的斑塊沉積與阿爾茲海默癥的發(fā)病關(guān)系非常密切。許多針對(duì)阿爾茲海默癥的藥物研發(fā)也直接以β-分泌酶或γ-分泌酶作為靶點(diǎn)?！?br/>
“參與β-分泌酶或γ-分泌酶靶點(diǎn)藥物研發(fā)的企業(yè)眾多，進(jìn)入III期的也不少，如β-分泌酶抑制劑有默沙東Verubecestat、禮來Lanabecestat、渤健(Biogen)Elenbecestat、強(qiáng)生Atabecestat、諾華CNP520（Umibecestat），γ-分泌酶抑制有Myriad的Tarenflurbil、禮來Semagacestat。”
“然而，無論是默沙東、強(qiáng)生、諾華的β-分泌酶抑制劑，還是禮來、Myriad的γ-分泌酶抑制劑均以失敗告終。這不是以β-淀粉樣蛋白為靶向的第一次失敗，也不會(huì)是最后一次失敗?！?br/>
“盡管阿爾茲海默新藥全軍覆沒，但每一點(diǎn)學(xué)術(shù)上的研究進(jìn)展都將為后續(xù)藥物開發(fā)奠定基礎(chǔ)，所以我們無需杞人憂天，更不用懷疑方向的選擇。對(duì)于γ-分泌酶不同位點(diǎn)的選擇差異，也會(huì)導(dǎo)致后續(xù)臨床開發(fā)結(jié)果迥異?！?br/>
“我們完全可以在此基礎(chǔ)上選擇新的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，改進(jìn)或者合成新的γ-分泌酶抑制劑分子結(jié)構(gòu)，讓其更加契合靶點(diǎn)，從而達(dá)到治療效果。”
衛(wèi)康點(diǎn)點(diǎn)頭道：“這倒也是個(gè)穩(wěn)妥的方向?！?br/>
陳以清備受鼓舞：“目前我們有幾個(gè)預(yù)選的靶點(diǎn)，新的化合物分子式也構(gòu)建出來，正在做改良。等篩選出最合適的，就可以進(jìn)行后續(xù)測(cè)試了?！?br/>
衛(wèi)康一臉贊許，隨即看向一旁的唐缺，這個(gè)一米八高壯大漢此刻正認(rèn)真地聽著，一副好學(xué)生的乖巧模樣，讓他有些難以適應(yīng)。
畢竟唐缺外形過于硬朗了，身材魁梧，肌肉虬結(jié)，再加一張粗獷的大臉，雙手還有各種青色紋身，無法想象一個(gè)科研人員能長(zhǎng)這樣，反而更像一位找上門來的職業(yè)殺手，來的時(shí)候嚇得保安差點(diǎn)報(bào)警了。
于是他正色說道：“陳博士，唐博士是一位分子生物學(xué)家，他會(huì)幫助你一起分析蛋白質(zhì)分子尋找合適的靶點(diǎn)，如果你需要計(jì)算化學(xué)家的幫忙，小龍也能利用分子動(dòng)力學(xué)，在計(jì)算機(jī)上動(dòng)態(tài)地推演藥物分子與蛋白質(zhì)分子上的靶點(diǎn)作用過程?！?br/>
“總之，有你們?nèi)粌A力合作，一定能夠加快項(xiàng)目進(jìn)展。我等你們的好消息了?！?br/>
了解到新藥研發(fā)方向之后，衛(wèi)康回到自己的實(shí)驗(yàn)室。
他開始駕輕就熟地搜索起廢棄藥品資料庫。
由于阿爾茨海默癥的真正成因并沒有定論，目前各種研發(fā)方向都是建立在假說之上。
因此各種新藥的研發(fā)方向很多，他打算看看有沒有合適的副作用可以提取。
也許其中有對(duì)腦部的副作用，不知道有沒有效果。
“β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白在腦部沉積，從而對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒害，造成大腦萎縮。這樣一來，就有好幾個(gè)研發(fā)方向。”
“第一個(gè)是分泌酶抑制劑，要么增強(qiáng)α分泌酶的活性，要么抑制β和γ分泌酶活性，都可以有效減少淀粉蛋白生成，達(dá)到治療目的。”
“第二種是tau蛋白作為靶點(diǎn)，通過提高蛋白磷酸酶活性而產(chǎn)生去磷酸化效果，使異常tau蛋白恢復(fù)正常，從而實(shí)現(xiàn)治療作用?！?br/>
“第三種是免疫治療，通過主動(dòng)或者被動(dòng)的方式，讓患者產(chǎn)生Aβ抗體，從而延緩或清除腦組織中的Aβ聚集。但是這個(gè)辦法存在很大的風(fēng)險(xiǎn)和不確定性，不是每個(gè)患者都能產(chǎn)生足夠的抗體的，而且免疫反應(yīng)容易過猶不及，導(dǎo)致無菌性腦膜炎?！?br/>
“所以大概就是兩個(gè)方向，一個(gè)是阻止淀粉樣蛋白的沉積，一個(gè)是消除已經(jīng)沉積的淀粉樣蛋白?！?br/>
“阻止的話就是分泌酶抑制劑，消除的話，要么能夠合成小分子藥物，精準(zhǔn)與β-淀粉樣蛋白靶點(diǎn)結(jié)合，從而消除掉它，要么就是通過藥物作用激發(fā)自噬溶酶體的活性和數(shù)量，從而吞噬掉淀粉樣蛋白，達(dá)到消除的效果。”
衛(wèi)康一邊思索，一邊搜索著廢棄藥方，尋找跟這些方面相關(guān)的副作用。
一開始，他搜索治療腦炎和腦神經(jīng)的藥物。
因?yàn)槟X神經(jīng)損傷主要是缺氧缺血性損害，這些藥物有著能促進(jìn)血管神經(jīng)功能恢復(fù)的效果。
可惜副作用并不能讓他滿意，都是一些什么堿中毒，低鉀血癥，流口水，臉紅，嘔吐，頭痛，心跳加速等等，沒什么卵用。
他只好耐下性子，仔細(xì)一個(gè)個(gè)翻看起來。
忽然，他眼前一亮。
一個(gè)完全意想不到的藥方出現(xiàn)在他面前。
“一款治療反常性痤瘡炎的小分子藥物，本來是想要治療毛囊過度角化，但是效果非常差，使用之后竟反而加劇了痤瘡炎癥的惡化，因此被廢止了?！?br/>
“因?yàn)槠渲幸环N含量微弱的成分能夠抑制γ分泌酶生成，導(dǎo)致γ分泌酶的缺失，從而引起惡性反應(yīng)，刺激皮膚生成膿腫。”
“原來γ分泌酶的缺失竟然還能導(dǎo)致這種結(jié)果。也是，痤瘡炎都是發(fā)生在年輕人身上較多，肯定大腦里面沒有淀粉蛋白沉積啊?！?br/>
“這個(gè)副作用，正是我想要的啊?！?br/>
“系統(tǒng)，提取抑制γ分泌酶的副作用，生成新藥。”
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